馬援的兒子在父親死後不久也早早夭亡，他的妻子在雙重打擊下整日精神恍惚。馬援年僅十歲的三女兒擔負起治理家務的重任，她不僅能獨立處理家中大小事務，而且在與其他家族交往時也能如成年人一樣從容應對。
公元52年，13歲的馬小姐選入太子劉莊的宮中。她入宮後悉心侍奉陰皇后，對其他的人也是禮儀周備，漸獲寵愛。57年漢明帝劉莊即位，封她為貴人。60年為立後，明帝徵求皇太后陰麗華的意見，太后說：「馬貴人德冠後宮，即其人也。」遂立馬氏為後，史稱明德皇后。
馬皇后不僅品德出眾，也很有才華，能背誦《易經》，熟讀《春秋》、《楚辭》、《周禮》等傳統的儒家經典。對董仲舒的文章尤為精通。後來她還著《顯宗起居注》一書。
馬皇后生性寬仁，謙恭節儉，不喜好遊樂，平易近人。平時都穿粗布衣服，除了國家大典場合，從不穿貴重的絲綢織繡之衣。後宮的嬪妃對她非常欽佩。
馬皇后德才貌具佳，雖不干預朝政，但對世事卻明斷有理。70年，明帝的異母兄弟楚王劉英企圖謀反，事情敗露後，明帝不忍處死劉英，只是廢黜了劉英的爵位，徙往丹陽郡（今屬安徽）。劉英到丹陽後自殺，明帝認為是有人鼓動楚王謀反，下令徹查其黨羽，一時受株連的人不計其數，下獄和流放的官員就多達幾千人，許多大臣紛紛勸諫，但明帝根本不聽。馬皇后知道被抓的人大部分都是冤枉的，十分憂慮。一天明帝回宮，她趁機向明帝進言，請求明帝不要把案件擴大，神情悲楚，明帝深為感動，以至於在明帝十五年二月，劉莊頒令大赦天下，將從前不算在大赦範圍內的謀反之罪也算在寬大處理之列。這場可能會釀成無數人死於非命的案子，就此很快了結了。－－劉莊理政之風與其父不同，相比之下要嚴格得多，此案能夠從寬而不至於多傷人命，馬明德皇后功不可沒。
從此明帝才發覺皇后對政事有獨到的見解，分析全面，考慮週到。在遇到公卿大臣難以裁決的問題時，常常會讓馬皇后幫著解決。馬皇后為他深入分析事情原委，並提出解決辦法，明帝都會鄭重看待，並加以採納，彌補了許多朝政上的缺陷。但她從未提及自己家的事，包括父親的冤屈，雖心中酸苦，從不在明帝面前表露，因此更加得到明帝的敬重。
馬皇后沒有子女，明帝就讓她撫養宮中賈氏的兒子劉炟。在把小嬰兒送進妻子懷裡的時候，劉莊說了一句話安慰馬明德。而這句話，也成為天下為人父母者的共鑒：「人未必當自生子，但患愛養不至耳。」－－世上並不是每個人都能夠生育孩子的，也不是必須要親生的孩子才是自己的孩子。只要有慈愛之心去養育，別人的孩子一樣會成為孝順你的好孩子。
馬皇后盡心撫養和培育，對劉炟的關懷無微不至，雖然她的宮中婢僕成群，她仍然事事親力親為，以至於勞累憔悴。她在這個孩子身上所付出的母愛，甚至遠遠超過宮中其它妃嬪養育親生孩子的付出。母子關係勝似親生。
75年明帝去世，太子劉炟即位，是為章帝。馬皇后被尊為皇太后。劉炟對於自己的養子身份，其實是非常清楚的。但是他更清楚的是馬太后對自己多年的養育，他打心裏覺得自己的母親就是馬明德。因此，雖然他登基為帝，賈貴人仍然僅僅是以先帝嬪御的普通身份在南宮生活而已，賈氏族人也沒有誰享受尊榮富貴。
章帝即位後第二年，天下大旱，一些溜須拍馬的大臣趁機上書朝廷，認為天旱的原因是沒有封賞外戚，請求皇帝將皇太后的兩個弟弟加封侯爵。但是馬皇后沒有答應，她專門為此發下了一道詔書：「凡言事者皆欲媚朕以要福耳。昔王氏五侯同日俱封，其時黃霧四塞，不聞澍雨之應。又田蚡、竇嬰，寵貴橫恣，傾覆之禍，為世所傳。故先帝防慎舅氏，不令在樞機之位。諸子之封，裁令半楚、淮陽諸國，常謂『我子不當與先帝子等』。今有司柰何欲以馬氏比陰氏乎！吾為天下母，而身服大練，食不求甘，左右但著帛布，無香熏之飾者，欲身率下也。以為外親見之，當傷心自敕，但笑言太后素好儉。前過濯龍門上，見外家問起居者，車如流水，馬如游龍，倉頭衣綠褠，領袖正白，顧視御者，不及遠矣。故不加譴怒，但絕歲用而已，冀以默愧其心，而猶懈怠，無憂國忘家之慮。知臣莫若君，況親屬乎？吾豈可上負先帝之旨，下虧先人之德，重襲西京敗亡之禍哉！」
這道措辭嚴厲的詔書，再一次拒絕了為馬氏家族封侯的可能。卻為後世增添了一個新成語：車水馬龍。
章帝讀了母親這道詔書，不禁悲嘆不已，再次向母親求情：「漢朝興盛，舅氏被封侯，就像皇子被封王一樣，是應該的。母親誠存謙虛，難道要讓我做不孝順舅父的皇帝？何況舅舅中，一位年老，兩位患病，如未加封之前有個三長兩短，我只好抱刻骨之恨了。應該選一吉時加封，不可等待太久。」
馬明德答道：「我思慮再三，我並不是想得謙讓的好名聲而讓兒子的名聲受損，而是馬家無功於國。如今又逢大旱，百姓生活困苦，這時要是封賞外戚，有違我的心意，並不是孝順我。如果一定要封賞，必須等到陰陽調和，邊境清靜的時候。」
章帝即位四年後，果然其年旱澇之災俱無，五穀豐登，邊境也平安無事。高興的章帝立即決定晉封三個舅舅為列侯。
馬皇后知道後，認為為人應當知進退，不能有奢念，希望他們能夠明白自己的苦心。三兄弟遂只接受了封爵，辭去職位，不再參政議事。
東漢一代，皇帝大都年幼無知，年輕的皇太后往往要依靠外戚來把持朝政，只有馬皇后一人，以史為戒，禁止外戚參政。馬皇后一生勤儉，樸素，謙遜，知書識禮，明理達義。79年馬皇后因病去世，謚號「明德」，享年41歲。她的所作所為對明帝、章帝、兩朝的政治有著積極的影響，《續烈女傳》稱讚她「在家則可為眾女師範，在國則可為母后表儀。」
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