搶追青春泉─老化研究新發展

2008-01-20 12:09 科學家研究人類老化過程，曾提出許多不同觀點。位於美國舊金山灣區的巴克老年研究所（Buck Institute for Age Research ），正以"老病相隨"觀點，進行最先進的老化研究。

剛過四十五歲生日的生物學家修斯（Robert Hughes），任職於加州舊金山灣區諾瓦托市（Novato）的巴克老化研究所。這是一個專門研究老化的獨立研究機構。

修斯等十五位巴克研究所的主力研究員在這兒待久了，對於人總會逐漸變老的事實，也有別於常人的敏銳感受。但是一九九九年才啟動研究計畫的巴克研究所，其實很年輕。

巴克研究所所長布瑞德森（Dale Bredesen）說，這個研究所"不過是即將變成青少年的小孩"。經歷了艱難草創期的巴克研究所，現在有改變世人如何看待老化的研究潛力。

巴克研究所的創立宗旨，是將老化與疾病視為同一種"生物過程"，而且只有透過跨學科的整合研究，才能真正瞭解老化與疾病。

美國國家衛生院（NIH）也支持這類研究計畫。二○○五年，美國國衛院將巴克研究所選為"老化基礎生物學卓越研中心"。去年九月，美國國衛院又提撥兩千五百萬美元（約台幣八億元）給巴克研究所，協助巴克研究所創立新的"科際整合學門"，名為"老年科學"（geroscience），旨在探討老化與年老疾病之間的關係。

巴克研究所計畫在三到四年之內增建十個實驗室，使實驗室數量達到四十五個。不過，這個擴建計畫能否實現，端看經費籌措的成績。

一流研究

美國研究老化的其他專家，將巴克研究所視為探索老化與疾病的先驅研究機構。

布朗大學分子生物學家海芬（Stephen Helfand ）說，老化肯定是值得深究的實驗領域。然而，學界看待老化研究時，總會有些質疑，巴克研究所能否成功，也一直是大家關心的焦點。同行學者都在猜：巴克研究所究竟會做大膽冒險的一流研究，還是會重複做那些"過時無趣"的研究？

一九五○年代，科學家多半認為無法真正瞭解老化的成因。當時的學者利用很粗糙的工具進行研究，成果也無法獲得重視。

有人認為，"熱量限制"可以延長某些生物的壽命，但是究竟何以致此，還是個謎。研究老化，似乎只有單純的觀察這一條途徑。

在巴克研究所與勞倫斯柏克萊國家實驗室任職的細胞與分子生物學家坎皮西（Judith Campisi）說，當年的學者，根本是在折磨那些年老與年幼的老鼠。前輩科學家只能描述老鼠的老化現象，無法瞭解老化的機制。

一九六一年左右，研究人員開始認為老化是生物學的過程，不屬於病理現象。一九七四年，美國國衛院設立了一個國家老化研究所，象徵老化研究已在主流生物醫學領域佔有一席之地。不過，由於遺傳工程與現代分子生物學的進展，老化與疾病之間的細微分野，又逐漸模糊起來。

新一代的研究人員，擅於使用分子生物學技術。一九九○年代，他們發現將酵母菌、蒼蠅等生物的某些基因剃除，會大幅延長它們的壽命。同時，這些基因的突變，還會降低癌症、糖尿病的發生率。

罹患癌症與糖尿病的老人比年輕人多，但學者不認為這些疾病是老化過程的一部分。許多研究都使人不得不去思考：也許老化與罹患疾病屬於同一種過程？

巴克研究所的研究員李斯高（Gordon Lithgow）表示，學界繞了一圈，才確定老化與疾病是同一回事兒。要研究老化與癌症，其實不需要分別位於兩棟大樓、預算分立的國家癌症研究所與國家老化研究所。如果老化是成人罹患癌症的最大因素，就應該把老化與癌症放在一起研究。

一九七五年，曾任護士的貝瑞兒巴克（Beryl Buck）過世時，留下一筆信託基金，這筆遺產讓巴克研究所有財力進行跨學科的老化研究。

當年巴克所指定的遺產用途之一，是造福諾瓦托等屬於馬林郡（Marin County）境內城鎮的老年人。這筆錢，雖著股價飆漲，價值從一千一百萬美元變成數億美元。舊金山市政當局還與馬林郡打過官司，一九八六年才塵埃落定，法院最終判決這筆錢應該屬於馬林郡。

當時在哈佛醫學院研究老化的羅爾（Jack Rowe）組織了一個顧問委員會協助處理這個基金，委員會最後決定把這筆錢用於建立一座獨立的老人學研究中心，其運作型態將類似聖地牙哥的薩克生物研究所（Salk Institute for Biological Studies ）。

生命的設計

顧問委員會打算模仿薩克研究所的兩大特點：絕佳地理位置與非凡建築。信託基金會買下博代爾山（Mount Burdell）上兩百公頃的土地，山丘上散佈著橡樹，從山頂望去，太平洋與舊金山灣盡收眼底。

顧問委員會還大手筆邀請華裔美籍建築師貝聿銘設計耗資五千九百萬美元的研究總部大樓。園區在一九九六年開始動工。

委員會找了神經科學家布瑞德森來主持新成立的巴克研究所。當時布瑞德森任職於另一個私人機構"伯恩漢醫學研究所"（The Burnham Institute for Medical Research ）。

布瑞德森心目中的巴克研究所，是一個能夠自給自足的科際整合研究中心，主要研究項目包括：老化生物學、疾病研究與科技研發。

老化與疾病是一體兩面的觀點，仍有爭議。哈佛醫學院的辛克萊（David Sinclair ）曾以紅酒中的白藜蘆醇（resveratrol）延長老鼠的壽命，聲名大噪。辛克萊並不把老化視作單一疾病，而是把老化當成"身體健康惡化時所產生的許多可以預見的疾病"。

不過，密西根大學的米勒（Richard Miller）說，辛克萊的論點，遺漏了一個細微但重要的問題：老化雖是許多疾病的主要成因，但並非"唯一成因"，老化的某些結果，不一定屬於"疾病現象"，老化與疾病之間還是有一些差異。

儘管學者意見不同，他們都認為，人工干擾老化過程，會使罹患老年相關疾病的人病情減輕。辛克萊現在正進行一項臨床實驗計畫，企圖透過白藜蘆醇防止人類得糖尿病。

目前研究老化的學者，大多不再嘗試延長生物壽命，而以治療老年疾病為主要任務。這個轉變，使老化研究擁有正當性，也吸引了過去不願投身老化研究的科學家。

老化研究總是啟人疑竇，讓人覺得科學家探究老化，是想搶得"青春之泉"，動機純屬自私自利，也不太可能成功。今日的老化研究人員，也極力避免外界對他們有這種觀感。

巴克研究所的修斯，擅長研究蛋白質之間的互動，利用藥物篩檢科技尋找杭丁頓氏舞蹈症等蛋白質異常疾病的解藥。他說，他最感興趣的課題，是那些可以延長壽命的藥物，是否可能成為治療疾病的新藥。

高風險事業

對於修斯等巴克研究所的成員來說，國衛院"老年科學"獎助計畫，能使構想成真。李斯高說，這個獎助計畫帶來最關鍵的東西，就是"速度"。少數幾個研究計畫若能提早成功，學者也不必花費多年辛苦持續鑽研，研究成果也可能帶來極高的回饋。

李斯高與坎皮西都在找所謂的檢查站基因（checkpoint genes），這種細胞內的交通警察，會搜尋細胞內的破損部分，避免有缺陷的細胞持續分裂。這是癌症研究的重要項目之一，因為這種檢查站基因的產物，足以抗癌。

去年，李斯高的實驗室透過壓抑"秀麗隱桿線蟲"（Caenorhabditis elegans）的檢查站基因，使線蟲的壽命延長。然而，壓抑哺乳類動物的檢查站基因，卻會造成癌細胞持續分裂，使動物提早死亡。這是因為秀麗隱桿線蟲的細胞幾乎不會分裂。

研究結果也顯示，不分裂的細胞若失去某些檢查站基因，反而能保持細胞的健康。學者認為，這個概念也可以延伸到人類中風患者的腦細胞，因為成年人類的神經元也不會分裂。

學者通常要花好多年才能將線蟲研究的成果與其他生物的研究相互連結，至終可能有人會提供資金，贊助人體細胞的相關研究。

不過，坎皮西與李斯高在巴克研究所直接建立了有三個成員的跨學科合作小組。曾嫻敏（ Xianmin Zeng音譯）專攻人類胚胎幹細胞研究，她會從幹細胞培育出人類神經細胞，李斯高與坎皮西則研究這些神經細胞組織中的細胞分裂蛋白質。

負責發放國衛院獎助經費的審核委員會可能會認為，這種跳躍式的研究計畫過份投機。李斯高也坦言，這種研究計畫，要通過傳統的獎助金審核機制，可能很困難。

"老年科學"獎助計畫，對巴克研究所的高風險研究是一大助益，但是有錢不代表會成功。巴克研究所有必須克服的障礙，好比它必須遵守許多建築法規，這會限制它的實驗室擴建計畫。此外，雖然它的所在地風景宜人，與外界隔絕，但是距離學術重鎮柏克萊與舊金山加州大學都有五十公里之遙。

麻省理工學院研究老化的生物學家古蘭特（ Leonard Guarente）說，巴克研究所的缺陷，在於它獨立於大學或醫院運作。另一方面，它的強項是擁有非常好的研究人員，這些人才的工作也有優異成果。

其實，成果優異不等於財源廣進，雖然某些老化研究項目吸引許多注意，但這些注意力並沒有變成足夠的財務支援。巴克研究所每年從巴克信託基金會取得六百萬美元，兩千五百萬美元的老年科學獎助金必須需分五年逐次取得。

巴克研究所每年的營運預算約為三千萬美元（約台幣九億六千萬元），但是擴建計畫使得巴克研究所每年財務缺口超過兩千萬美元（約台幣六億四千萬元），這些資金缺口必須以其他獎助金與私人募款方式填補。

雖然抗老化產品是當紅炸子雞，吸引大筆資金投入研發，但許多研發計畫的內涵令人存疑。具有爭議性的人物，好比曾是電腦科學家的德葛雷（Aubrey de Grey），善於推銷遠比巴克研究所創立宗旨更吸引人的研究目標，讓捐獻者甘心投入許多資金贊助他。

德葛雷認為，所有老化現象的源頭都是"細胞損壞"，將此損壞修好，人類即可長生不死。這個宏偉目標吸引了許多平民百姓捐獻，彙集超過四百五十萬美元（約台幣一億四千萬元），成立"瑪土撒拉老鼠獎"（Methuselah Mouse Prize），激勵研究人員尋找延長老鼠壽命的方法。

學院派的研究人員對此發展持兩極意見。有人說，德葛雷把老化看得太簡單，這種觀念有可能對老化研究界造成負面衝擊。

德葛雷曾在巴克研究所演講，部分聽眾認為，德葛雷在推廣"偽科學"，希望巴克研究所不要與德葛雷有任何牽扯。

也有人樂見德葛雷使大眾對老化研究感到好奇，不是什麼壞事。坎皮西說，德葛雷譁眾取寵，推廣手段的確有缺陷，但是德葛雷能讓富人捐款投入抗老化的基礎研究，的確對整個老化研究界有不少助益。

總而言之，捐款贊助老化研究的人，似乎對尋找"青春之泉"更有興趣，他們不想知道正常老化機制的運作細節。

布朗大學的海芬也說，當他跟一般人解釋他的專業是"研究老化"時，別人會告訴他："你肯定很有錢。"由此可見，一般人不願細究老化過程，只希望自己得糖尿病的親人能早日痊癒。

這也造成研究疾病的學者比研究老化的學者能得到更多經費贊助。美國國家老化研究所今年的預算總額雖高達十億美元（約台幣三百廿億元），卻比美國國衛院旗下某些重大疾病研究部門的預算少，這些疾病研究單位的主攻病症包括癌症、心血管疾病與腦部病變。

關鍵在於美國國衛院的總預算並無增長的跡象。與大學、醫學中心相比，研究預算緊縮的趨勢對於巴克研究所這類"既無校友、也無病患"的獨立機構傷害比較大。

不過，巴克研究所希望能改變這個局面。"老年科學"研究計畫一旦奏效，也許能藉此研發出治療或預防癌症與阿茲海默症的藥物。這樣就能造福普通老百姓，甚至包括剛過四十五歲生日的巴克研究所成員修斯。

修斯說，他的工作目標並非讓自己變成百歲人瑞，他只希望儘可能活得健健康康，有能力幫助研究老化的學者，讓他們對"影響人類生存的真實問題"，做更深刻清晰的思考。